Чем больше ошибок допускают белоксинтезирующие машины, тем быстрее стареет клетка.
Среди разнообразных причин старения в последнее время всё чаще упоминают трансляционные ошибки, или ошибки в синтезе белка. Все белки в наших клетках синтезируются специальными молекулярными комплексами — рибосомами, состоящими из специальных рибосомных РНК и рибосомных белков. Информация о белке приходит к рибосомам на длинной матричной РНК (которая, в свою очередь, представляет собой копию с того или иного гена в ДНК). Рибосомы читают последовательность нуклеотидов в матричной РНК и в соответствии с ней собирают полипептидную цепь из аминокислот. Весь процесс называется трансляцией, и в ней, кроме рибосом и матричной РНК, участвует ещё множество других молекул.
Рибосомы, синтезирующие белки на матричной РНК (mRNA). Каждая рибосома состоит из малой субъединицы (small subunit) и большой субъединицы (large subunit). (Иллюстрация: Lukaves / Depositphotos)
Открыть в полном размере
При этом трансляция может идти с ошибками: рибосома ошибается, когда расшифровывает код в матричной РНК, и на выходе появляется белок с мутациями. Или, например, рибосома не узнаёт стоп-сигнал, который обозначает конец синтеза, и едет по РНК дальше, в служебные области молекулы, которые не предназначены для чтения. В результате белок получается крупнее обычного — у него к его собственной аминокислотной последовательности добавлена какая-то странная и бессмысленная аминокислотная последовательность.
И ещё в 60-е годы XX века появилась гипотеза, что такие ошибки ускоряют старение. Долгое время подтвердить это должным образом не получалось, но сейчас в пользу белкового (точнее, трансляционного) старения появляются всё больше экспериментальных данных. Например, известно, что у голых землекопов — знаменитых грызунов, которые при небольших размерах живут до тридцати лет — рибосомы делают намного меньше ошибок, чем у мышей, которые живут обычно не дольше трёх лет. А если искусственным образом понизить вероятность трансляционных ошибок у дрожжей, или у дрозофил, или у круглых червей, их продолжительность жизни увеличится на 23%.
Исследователи из Цюрихского университета поступили иначе: они модифицировали мышей так, чтобы у них при синтезе белка появлялось больше ошибок, чем обычно. Ошибки в трансляции были у таких мышей всю жизнь, но пока мыши были совсем молоды, они были здоровы. А вот когда их возраст приближался к девяти месяцам (что соответствует примерно тридцати годам на человеческий счёт), у них преждевременно появлялись признаки старения: мех седел и выпадал, развивалась катаракта, мыши теряли жир и мышечную массу, предпочитая меньше двигаться и больше сидеть на месте; сила и выносливость у них тоже падала. Признаки старения проявлялись и на клеточном уровне: в белках становилось больше окислительных дефектов, в клетках накапливались токсичные продукты метаболизма, быстрее укорачивались знаменитые теломеры — концевые участки хромосом, которые считаются одним из главных молекулярных маркеров биологического возраста. И в целом, как говорится в статье в Science Advances, у таких мышей шансы дожить хотя бы до полутора лет были в семь раз меньше чем у обычных мышей, у которых рибосомы не делали лишних ошибок при синтезе белка.
Совсем недавно мы писали о другой работе, в которой тоже шла речь о старении и рибосомных аномалиях. Правда, в той статье говорилось не столько об ошибках в чтении матричной РНК, сколько о торможении и столкновении рибосом, из-за чего синтезируемый белок неправильно сворачивается (а неправильно свёрнутые белки могут очень сильно навредить клетке).
Возможно, что и ошибки в синтезе, и рибосомные столкновения связаны друг с другом. Правда, здесь возникает другой вопрос: а почему, собственно, рибосомы ошибаются? Есть ли отличия в том, как они ошибаются в молодости и в старости? Не начинается ли здесь всё с мутаций, которые появляются в генах, кодирующих рибосомные РНК и белки? Как бы то ни было, новые результаты не только показывают на примере млекопитающих, что старение зависит от белковых ошибок, но и связывают с белковыми ошибками другие признаки старения, вроде укорачивающихся теломеров. Вполне возможно, что секрет очень долгой и здоровой жизни нужно искать как раз в синтезе белка и белоксинтезирующих машинах — рибосомах.