Мозгу становится трудно формировать новые синапсы, когда в нём начинает слишком сильно активничать фермент, управляющий активностью множества разных белков.
Когда говорят о болезни Альцгеймера, то обычно причиной называют токсичные белковые комплексы в мозге: молекулы некоторых белков начинают слипаться друг с другом и в таком виде сильно вредят нейронам. Потом эти комплексы просто выпадают в осадок, формируя характерные альцгеймерические отложения, видимые даже невооружённым глазом. Однако в последнее время всё чаще говорят о том, что токсичные белковые комплексы, безусловно, вредны, но вряд ли всё начинается с них. Собственно, многие исследователи и раньше отмечали, что у болезни Альцгеймера могут быть какие-то другие причины. Просто сейчас эти другие причины вышли из тени белковых отложений, поскольку клинические испытания препаратов, направленных против токсичных белков, раз за разом заканчиваются ничем.
(Фото: Robina Weermeijer / Unsplash.com)
Открыть в полном размере
Разные причины болезни Альцгеймера подкидывает генетический анализ больных, особенно таких, у кого эта болезнь семейная. Так, её вероятность сильно повышается при мутациях в гене PKCα. Он кодирует фермент протеинкиназу С-α. Все ферменты киназы занимаются тем, что присоединяют остатки фосфорной кислоты к другим белкам (то есть фосфорилируют их); после такой модификации активность белков меняется — они начинают работать интенсивнее или, например, начинают взаимодействовать с другими молекулами, с которыми не взаимодействовали до фосфорилирования. PKCα с альцгеймерической мутацией начинает фосфорилировать другие белки на 30% эффективнее, но что при этом происходит в мозге, до сих пор было малоизвестно.
Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего экспериментировали с мышами, у которых ген PKCα
был с той самой мутацией. Когда мышам исполнялось 4,5 месяца, нейроны их гиппокампа (одного из главных центров памяти) заметно менялись: у них становилось меньше синапсов, и сама способность формировать новые межнейронные соединения у них была явно ослаблена. К двенадцати месяцам у мышей ухудшалась память и в целом когнитивные способности — они вели себя так, как ведут мыши, у которых стараются воссоздать симптомы болезни Альцгеймера. Если говорить о людях, то те белки, с которым работает PKCα, в мозге больных модифицированы фосфатными группами в четыре раза сильнее.
Киназа PKCα работает с разными молекулами. Очевидно, что когда она начинает аномально активничать, в мозге сильно меняется активность множества белков. Среди них есть и те, которые участвуют в формировании синапсов — что приводит к характерным альцгеймерическим изменениям в умственных способностях. Сейчас есть препараты, подавляющие активность PKCα — их используют в онкологии (потому что эта киназа играет роль и в канцерогенезе), но, вероятно, их можно направить и против болезни Альцгеймера. Остаётся надеяться, что такие лекарства будут эффективнее, чем препараты против токсичных белковых комплексов. Результаты исследований опубликованы в Nature Communications.
Ещё один альцгеймерический белок, который как будто не имеет прямого отношения к токсичным отложениям, — это аполипопротеин APOE. Он занимается транспортом липидов, и только в последнее время исследователи начали понимать, как он связан с болезнью Альцгеймера. Пресловутые токсичные скопления белков зависят от холестеринового обмена, однако от холестерина зависит многое, и вполне может оказаться, что токсичные скопления тут не главное.