Гибридные молекулы из двух частей с настраиваемой активностью могут стать эффективным средством против грибков, которые стали устойчивыми к прежним лекарствам.
Про грибковые инфекции мы слышим намного реже, чем про бактериальные и вирусные. И они не кажутся нам такими уж серьёзными. Но на самом деле патогенные грибки могут быть опаснее иных бактерий с вирусами. Особенно это касается людей с ослабленным иммунитетом, например, онкобольных и пациентов с ВИЧ и некоторыми другими вирусными инфекциями. У них грибки поражают не только кожу и ногти, но и внутренние органы. Есть виды грибов, паразитирующие в легких – в тяжёлых случаях они вызывают смерть от легочной недостаточности. Есть данные, что четверть летальных исходов при коронавирусной инфекции связано с тем, что в лёгкие, и без того больные, приходит патогенная плесень.
Патогенные грибки Candida albicans (красным) и Candida glabrata (зелёным). (Фото: NIH Image Gallery / Flickr.com)
Открыть в полном размере
При этом у нас есть не так много эффективным противогрибковых препаратов, а за последние 20 лет не было создано ни одного нового, несмотря на громадные усилия химиков и медиков. Однако стараниями сотрудников Института химии растворов РАН, Московского государственного университета и Института по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе у нас вскоре могут всё-таки появиться новые противогрибковые лекарства.
В статье в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters исследователи описывают двухчастные молекулы, одна часть которых представлена триазольным кольцом. На основе триазола сделаны многие противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол и др.) – они подавляют важный фермент, который нужен грибам для синтеза клеточной мембраны; будучи не в состоянии делать мембраны для своих клеток, грибы погибают.
В качестве второй части лекарственной молекулы исследователи взяли тиазоло-[4,5-d]-пиримидин. Его производные обладают различными фармакологическими свойствами, в том числе и противогрибковыми. Триазольное кольцо и тиазоло-[4,5-d]-пиримидин сшивали различными химическими мостиками. Всего было синтезировано 16 молекул, отличающихся структурой мостиков и модификациями тиазолопиримидина. Противогрибковой лекарство обычно выпускают в таблетках, то есть оно должно раствориться в кишечнике, всосаться в кровь, добраться до грибка и связаться с его мембраной. Некоторые из новых молекул лучше растворялись в воде, другие сильнее тяготели к липидной среде, и именно те, которые тяготели к липидам, эффективнее уничтожали грибы – поскольку они лучше связывались с липидами клеточной мембраны. С другой стороны, некоторые модификации – например, добавление в молекулу атомов фтора и хлора – позволяли улучшить активность препарата.
Иными словами, исследователям удалось создать противогрибковую химическую структуру, которую можно настраивать в смысле эффективности: модифицируя мостик между двумя частями молекулы, можно менять свойства всего лекарства в нужную сторону. Такие препараты могут оказаться особенно кстати, если учесть, что патогенные грибки, как и бактерии с вирусами, постепенно мутируют и становятся устойчивы к старым лекарствам.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ).