Мутации в «мусорной ДНК» могут влиять на упаковку больших кусков ДНК, тем самым меняя активность различных онкогенов.
(Иллюстрация: Sangharsh Lohakare / Unsplash.com)
Открыть в полном размере
Мы знаем, что онкозаболевания начинаются с мутаций. Из-за мутаций в клетках начинают слишком сильно работать одни и гены и слишком слабо – другие, и в результате клетка начинает безудержно делиться, не обращая ни на что внимания. Мутаций, которые имеют отношение к злокачественному перерождению, довольно много, и порой бывает трудно понять, почему тот или иной дефект в ДНК вообще вызывает рак. Например, многие онкомутации попадают в так называемую мусорную ДНК – в такие области генома, которые ни белков, ни служебных (регуляторных) РНК не кодируют. Конечно, в ДНК есть последовательности, которые, хотя сами ничего не кодируют, могут влиять на активность генов, кодирующих белки и самостоятельные регуляторные РНК. Но «мусорная» ДНК и этого не делает. А мутации в ней почему-то повышают вероятность того или иного онкологического заболевания.
Более того, таких мутаций большинство. Например, для рака груди известно более трёх сотен мутаций, которые имеют к нему то или иное отношение (речь идёт не о больших хромосомных перестройках, а о заменах, выпадениях или вставках одной или нескольких генетических букв в последовательности ДНК). Какие-то из этих трёх сотен более опасны, какие-то менее, но если посмотреть, сколько из них всех попадает в кодирующие последовательности, то получится меньше 10%.
Сотрудники Онкологического института Даны–Фарбера описывают в Nature Genetics молекулярный механизм, который с большой вероятностью тут работает. Исследователи сопоставили мутации, которые относились к тому или иному виду онкозаболевания, и гены, чья активность в том или ином виде рака повышалась или понижалась. Некоторые из некодирующих («мусорных») мутаций всё же были связаны с изменениями в активности генов, но большая часть как будто на гены никак не влияла.
На следующем этапе исследователи сравнили с мутациями уже не гены, а эпигенетическое состояние ДНК. Под эпигенетикой понимают несколько молекулярных механизмов, которые надолго меняют активность генов, не меняя последовательности генетического текста, то есть всё происходит поверх (эпи-) генетики.
Один из таких механизмов – упаковка и распаковка ДНК. В клетке ДНК всегда сопровождают особые белки-гистоны, которые либо держат её распутанной – и тогда с неё легко читать информацию, либо плотно упакованной, заархивированной. Гены, которые находятся в заархивированном фрагменте, можно назвать спящими – доступа к ним ни у кого нет.
Белки-упаковщики (то есть гистоны) по-разному упаковывают ДНК в зависимости от модификаций, которые они получают от специальных ферментов. С другой стороны, последовательность самой ДНК, подлежащей упаковке, вероятно, тоже имеет значение. Так или иначе, вполне можно представить себе, что есть такие мутации – то есть изменения в генетическом тексте – которые влияют на эпигенетические процессы. С другой стороны, давно не секрет, что у злокачественных клеток меняется эпигенетическая регуляция активности генов.
Сопоставив эпигенетические аномалии в разных видах рака и массив некодирующих мутаций, исследователи обнаружили, что большинство таких мутаций связано с эпигенетическими изменениями. Мутации в «мусорной» области не имеют никакого отношения к кодирующим зонам, но зато они могут влиять на процесс упаковки. ДНК упаковывается обширными участками, и получается, что «мусорная» мутация влияет на активность генов, которые находятся далеко от неё. Правда, активность генов всё равно должна меняться, а мы этого как раз не видим. Однако тут дело может быть в том, что активность генов из-за таких мутаций меняется слишком слабо, чтобы заметить её напрямую в эксперименте, но вполне достаточно, чтобы спровоцировать злокачественное перерождение клетки.
Вообще стоит заметить, что «мусорная» ДНК сама по себе довольно разнородна, и у некоторых её классов в последнее время находят явные регуляторные свойства. Мы рассказывали, например, как «мусорная» ДНК влияет на развитие скелета, помогает дрожжам бороться с голодом и включает гены у растений.