Опухолевые мутации неизвестного происхождения увеличивают в некоторых странах количество онкобольных.
(Иллюстрация: julien Tromeur / Unsplash.com)
Открыть в полном размере
Сотрудники Института Сэнгера вместе с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н. Н. Блохина и ещё множества научных центров по всему миру пишут в Nature о том, что рак почек может возникать из-за мутаций, которые вызваны неизвестно чем. Как можно обнаружить мутацию и не обнаружить её причину? Мы знаем, что мутаций есть много видов: бывает, не хватает целой хромосомы или её куска, или, наоборот, появляется лишняя хромосома; бывает, удваивается последовательность целого гена; бывает, что внутри гена появляются небольшие вставки в несколько нуклеотидов, исчезновения (делеции) и повороты (инверсии). Наконец, бывают мутации, которые затрагивают только одну генетическую букву, которая может исчезнуть, или же оказаться лишней, или же поменяться на другую.
Причины мутаций тоже бывают разные. Некоторые возникают просто потому, что копировальные белки, занимающиеся удвоением ДНК перед клеточным делением, работают не со стопроцентной точностью (такая неточность в копировании – общее свойство копировальных белков у всех живых организмов). Другие мутации появляются потому, что ДНК столкнулась с чем-то, что её повредило. Это может быть ультрафиолет, радиоактивное излучение, вещества-мутагены. Есть мутагены, которые возникают как побочный продукт собственной клеточной биохимии, как, например, активные формы кислорода. Так называют разновидность агрессивных молекул-окислителей, появляющихся в ходе энергетического метаболизма и повреждающих (если только клетка их не обезвредила) не только ДНК, но и белки, и липиды, и другие важные для клетки молекулы. И есть вещества, попадающие в клетки из внешней среды, вроде бензпирена – весьма токсичной и канцерогенной молекулы, которая содержится в табачном дыме, автомобильном дыме, промышленных выбросах.
Разные мутагены действуют на ДНК неодинаково, то есть каждый из них создаёт определённый рисунок мутаций. Например, бензпирен провоцирует замену генетической буквы G (азотистое основание гуанин) на букву Т (тимин). Букв всего четыре, но каждая буква стоит в определённом контексте, что может влиять на чувствительность к мутагенам. С другой стороны, у нас сейчас есть масса веществ (и не только веществ), которые вызывают мутации, и вряд ли можно найти такую клетку или линию клеток, которые на протяжении более-менее долгого времени испытывали действие одного-единственного мутагена.
Тут на помощь приходят статистические методы и огромное количество геномных данных. Чтение, или секвенирование, ДНК давно стало рутинной процедурой, и в базах данных сейчас собраны сотни тысяч и даже миллионы геномов. Многие из этих геномов характеризуют не столько человека в целом, который дал свою ДНК на анализ, сколько определённую ткань, или орган, или злокачественную опухоль. Более того, и здоровую ткань, и опухоль можно описать в буквальном смысле по клеткам, поскольку сейчас есть методы, позволяющие читать ДНК из одной-единственной клетки. А если мы хотим узнать, какой мутационный след оставляет то или иное вещество, мы можем в лаборатории обработать этим веществом культивируемые клетки, а потом прочесть их ДНК.
Однако нам известны далеко не все мутагены. Про какое-нибудь вещество или факторы среды мы сейчас и думать не думаем, что они способны вызывать злокачественные мутации. В то же время в разных странах разными видами рака болеют с разной частотой. И дело тут не только в том, что где-то онкозаболевания диагностируют лучше, а где-то хуже – дело ещё и в том, что в разных местах на человека действуют разные мутагены. Посмотрев на узор мутаций в раковых клетках, можно понять, имеем мы дело с известными мутагенами или с неизвестными. И если перед нами возникает неизвестный мутаген, можно подумать о том, что именно он может представлять собой в этом конкретном регионе.
Исследователи анализировали ДНК примерно из тысячи образцов рака почки (точнее, почечной карциномы), взятых у больных в одиннадцати странах. Статистика почечной карциномы в этих странах разная, и встречаемость различных мутационных узоров в раковых клетках тоже оказалась разной. Вполне ожидаемым результатом было обнаружить явный мутационный след аристолохиевой кислоты в образцах из стран Балканского полуострова. Аристолохиевая кислота содержится в растениях семейства Кирказоновые, которые на Балканах добавляют в пищу. Однако та же кислота, как теперь хорошо известно, чрезвычайно вредна для почек; так что неудивительно, что врачи ещё сто лет назад описали так называемую балканскую эндемическую нефропатию. (Стоит добавить, что кирказоновые растения входят в также в снадобья традиционной китайской медицины.)
Но аристилохиевая кислота – вещество известное. В японских образцах обнаружили характерную мутационную «подпись» неизвестного происхождения: эти мутации явно были связаны со злокачественностью клеток и среди образцов из Японии составляли большинство, почти не встречаясь в образцах из других стран. Зато в образцах из других стран (как и в небольшой доле японских) обнаружился другой мутационный след из сотен мутаций, которые опять же появились по неизвестной пока причине. Точнее, многие из этих мутаций обнаруживаются и в здоровых тканях, а также в опухолях других органов, однако исследователям удалось вычленить здесь именно почечно-карциномную составляющую. Новый мутационный след встречался чаще там, где люди вообще чаще болеют раком почки.
Правда, прежде чем говорить о неизвестном мутагене, химическом или нехимическом, нужно исключить наследственный фактор. Вполне может быть, что повышенная вероятность почечной карциномы свойственна потомкам какой-то этнической группы, которые сейчас в большем или меньшем количестве проживают на различных территориях. В ближайшее время исследователи собираются проверить, связан ли новый мутационный след с какими-то характерными этногенетическими признаками. Однако мутаций, который образуют в этот след, всё-таки довольно много, они явно связаны со статистикой почечного рака, и страны тут очень разные, от Бразилии и Чехии до Таиланда и Литвы. Так что, скорее всего, речь идёт о каком-то мутагене, который предстоит определить. Тут очень хорошо виден смысл подобных исследований: быстрое чтение множества образов ДНК вкупе с изощрёнными методами статистического анализа подводят нас к вопросам здравоохранения, которые касаются абсолютно всех.